慢性阻塞性肺疾病课题组研究进展
  发布时间:2016-03-28     来源:呼吸疾病国家重点实验室 2015年2月

 

广州呼吸疾病国家重点实验室共计获得包括 “十二五”国家科技支撑计划项目两项:《呼吸系统疾病临床技术转化研究》、《慢性阻塞性肺疾病与肺癌协同创新临床研究》;教育部长江创新团队《慢性阻塞性肺疾病发病机制和防治系列研究》;国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目等在内的纵向COPD研究课题15项。

研究发现BMP4LPS诱导的急性肺炎症发展过程中表达增加,具有抗炎作用。AECOPD时痰液MUC1水平升高,随着炎症转归,MUC1趋于正常,MUC1基因缺失对COPD发病和气道炎症具有显着影响;研究发现丹参酮对治疗COPD有显着作用。研究发现尼古丁能引起原代人支气管平滑肌细胞多种基因表达改变以及人气道上皮细胞一系列与上皮间质转分化相关的基因和蛋白的改变。生物燃料烟雾能够致大鼠出现COPD样肺组织病理变化。通过呼吸训练,提高中-极重度COPD患者运动耐力、呼吸肌功能、生活质量,减轻呼吸困难程度,呼吸训练过程中增加潮气量、降低呼吸频率,减低呼气末肺容积,改善血氧饱和度;组织了全国多项多中心协同的大规模随机对照临床研究,发现抗炎药物罗氟司特及抗氧化药物乙酰半胱氨酸可有效改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能、减少急性加重、减少缓解药物及抗菌素使用等方面都起重要作用。本系列研究建立了我国慢性阻塞性肺疾病的社区防治网络体系,在国际上首创以社区对照方式在社区对COPD患者进行早期综合干预及长期随访,以有效防治COPD病情发展,对保护肺功能具有重要意义。

 

该系列成果相继发表在国际着名医学杂志《British medical journal》、《Chest》、《COPD》等杂志上,该系列成果也成为我国制定COPD防治指南的主要依据,获得2013广东省科技进步一等奖

 

 

冉丕鑫、周玉民课题组:在慢阻肺的发病机制、适宜诊治技术的开展以及社区综合防治等领域开展了多项研究。

 

1)发病机制:已基本建成PM2.5暴露实验室,为PM2.5的致病机制研究创造了条件;在尼古丁致人支气管平滑肌细胞增殖和收缩机制研究中发现,尼古丁通过上调HBSMC细胞α7-nAChR表达,并激活PI3K/AKT信号转导通路,上调TRPC6蛋白的表达,增加细胞内钙浓度,产生钙振荡,进一步引起HBSMCs增殖、收缩。尼古丁通过Wnt/β-cateninPKC信号通路下调气道上皮细胞表面活性蛋白AD的表达水平:①尼古丁通过Wnt3a/β-catenin信号通路下调16HBE细胞SP-ASP-D的表达水平。②尼古丁激活16HBE细胞PKC的表达,PKC抑制剂可阻止尼古丁诱导的16HBE细胞β-catenin入核。③Wnt3a/β-catenin信号途径可能通过与PKC交互作用而参与了尼古丁下调16HBE细胞SP-ASP-D表达水平的过程。

 

2)慢阻肺诊断适宜技术研究:①以2002年我国慢阻肺流调资料为基础,研制了慢阻肺筛查问卷(COPD-SQ),敏感度和特异度分别为72.6%78.0%。与IPCRG问卷比较:人群来源于社区,条目选择符合国情、筛查效果较好、应用范围广。填写完成问卷平均费时3.14±0.68分钟,问卷可接受性强,效度高。②评价了COPD-6®在我国社区筛查慢阻肺的应用价值,对于社区筛查具有简便易行的优点。③探讨了运动心肺功能在慢阻肺诊断中作用,初步发现,正常人群以及不同组别慢阻肺患者之间CO2通气当量的最小值都存在统计学差异,说明早期慢阻肺患者已经存在了气体交换效率的减低,并随病情加重而加重。虽然最大摄氧量在非慢阻肺和1级慢阻肺之间没有统计学差异,单最大摄氧量和FEV1之间存在一定线性关系。④结合肺功能正常值下限(LLN)的应用,对不同气流受限的标准重新进行了评价:发现:我国40岁以上人群慢阻肺总患病率为 9.0%,高于采用GOLD标准的8.0%1级患者比例明显减少(15.8% vs 24.6%)3-4级增大(36.4% vs 26.7%)

 

(3)建成居民呼吸疾病电子健康档案信息系统,并已经完成档案4万余份、其中简易3万,详细6千份。建立慢阻肺临床资源信息系统,并已经完成慢阻肺患者档案资料1000份,对照650份。继续完善生物标本库建设:已采集血液标本总数约11万支,完成样本信息录入约10万支。完成68887份样本入库。建立了荔湾和翁源两个研究示范基地,继续在基地内开展健康教育、患者跟踪复查等。慢阻肺双向转诊体系的建立与初步实施:建立了慢阻肺双向转诊和分级管理体系。建立三级医院的转诊职责和转诊绿色通道,完成人群《居民慢阻肺及双向转诊知晓问卷》500余份;《基层医疗管理者问卷》、《基层医务人员对慢阻肺防治及双向转诊认知调查》30余份。

 

进行了为期5年的组群随机对照研究,初步发现,健康吸烟人群和早期COPD患者的FEV1FVC下降较快。在生物燃料烟雾致慢阻肺表型研究中初步发现,较之非吸烟无生物燃料接触者,生物燃料暴露者肺通气功能和小气道功能明显下降,与生物燃料暴露累积量呈负相关;较之吸烟者,生物燃料暴露者基底膜增厚、平滑肌萎缩、粘膜下水肿、腺体增生的比例较大。BALF中淋巴细胞明显增多。对慢阻肺13个生物标志物(IL-1β、IL-4等)进行了研究,发现不同表型的慢阻肺患者生物标志物的升高特点差异。

 

罗远明课题组: 重点开展了COPD患者与睡眠呼吸暂停患者的呼吸中枢驱动研究

 

17例稳定期COPD患者、14例正常受试者进行多导睡眠检查的同时记录睡眠状态下的食道膈肌肌电、每分钟通气量, 以膈肌肌电与气流的比值反映上气道阻力变化,探讨COPD患者夜间低通气究竟与呼吸中枢驱动下降还是上气道阻力增高有关。结果发现COPD患者夜间低通气主要与呼吸中枢驱动下降有关。另外也对17OSA患者进行多导睡眠检查的同时记录睡眠状态下的食道膈肌肌电及食道压,探讨呼吸努力与微觉醒之间的关系,发现OSA患者事件结束前呼吸中枢驱动变异性大,并没有固定的阈值。这些发现对我们进一步了解COPD患者夜间呼吸衰竭的发病机制及OSA 的发病机制有重要价值。分别发表于Am J Respir Crit care Med 2014;并获一项发明专利,研发出了“18通道呼吸生理信号检测睡眠多导图系统”和“芯片式压力检测多导食道电极导管”等产品。

 

郑劲平课题组:主持完成了高剂量乙酰半胱氨酸对慢阻肺急性发作的防治研究,通过多中心随机安慰剂对照分层临床研究,对1006例慢阻肺患者随访观察1年。

 

研究发现采用双倍常规剂量的乙酰半胱氨酸(1200mg/d)与对照组相比能显着降低慢阻肺急性发作的频率(22%),减轻临床症状。急性加重的预防效果在无吸入糖皮质激素的患者效果更为显着。特别是预防复发性急性加重的效果更为明显,对中度气流受限患者的临床效果更佳,长期规律应用和早期应用是慢阻肺治疗的关键。研究成果发表在《柳叶刀呼吸医学》杂志(Lancet Respiratory Medicine 2014),引起众多学者的高度关注,已被西班牙慢阻肺防治指南收录,也被柳叶刀呼吸医学推荐为年度慢阻肺研究的九个重要研究之一。

 

主持完成了国际多中心罗氟司特防治慢阻肺研究,结果发现在亚裔人群中应用罗氟司特能显着改善慢阻肺患者的肺功能,其改善程度优于欧美人群;亚组分析显示对慢支炎表型的患者效果优于肺气肿表型;罗氟司特的安全性良好。研究成果发表在《胸腔》杂志(Chest 2014)。此外,还组织中华医学会呼吸分会肺功能专业组主持出版了我国肺功能检查指南系列。

 

王健课题组:

 

1、在肺动脉高压临床诊断及治疗方面取得重要进展:(1)《丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗肺动脉高压的有效性及安全性的多中心、随机、对照研究》取得阶段性进展,目前全国十家分中心已入组受试者70例,完成研究67例,并于201475日在广州顺利召开项目中期会。(2)首次国际报道非接触红外热成像技术对下肢深静脉栓塞的检测,确定体循环血栓无创快速便捷筛查手段--红外热成像检测技术,为肺栓塞性疾病及不同肺栓塞栓子来源提供了早期筛查和诊断手段。目前已经建立红外产学研基地,实现了产业化生产,已获得产学研独立国家软件着作权及软件产品证书、Ⅱ类医疗仪器三证、双软认证企业、国家高新产品以及具备完善ISO13485质量管理体系。(3)在国内率先将光学相干断层成像技术(OCT)应用于肺血管疾病的诊断,为肺血管疾病的分型及治疗提供可靠的诊断支持。

 

2、在低氧性肺动脉高压发病机制研究方面取得新的进展:首次阐明低氧诱导因子HIF-1α与PPARγ的相互调节关系,共同参与调节瞬时受体电位通道蛋白(TRPC)的表达,影响大鼠肺动脉平滑肌细胞内钙稳态的调节,在低氧及野百合碱引起的大鼠肺动脉高压动物模型中起着重要的调节作用。这一发现完善了低氧性肺动脉高压发病机制,也为PPARγ激动剂用于治疗肺动脉高压提供了理论支持。

3、发现香烟烟雾暴露可以引起大鼠肺动脉压力升高,引起肺小动脉重塑,引起右心室肥厚,并阐明其分子机制。发现香烟烟雾主要成分尼古丁可以影响瞬时受体电位通道蛋白(TRPC)的表达,参与肺动脉平滑肌细胞钙稳态的调节,从而参与肺动脉高压疾病的发生发展。本研究改变了以往对香烟烟雾由于低氧引起肺动脉高压的认识,证明香烟烟雾中有害成分可以直接作用于肺血管,造成肺动脉平滑肌细胞钙稳态失衡,引起肺血管收缩及重塑。

 

 

 

  

 

 

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科研成果
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